奥希替尼(AZD9291)一线用药和二线用药的耐药机制有何不同?

  EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者,目前研发的一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药都可让患者获得长期高质量的生存,其中三代EGFR-TKI奥希替尼(AZD9291)可让患者达到史上最高的无疾病进展生存期。目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种:在疾病初诊时,检测发现EGFR敏感突变(19del/L858R),第一个治疗药物就用奥希替尼,称为奥希替尼的一线治疗。确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后,首次使用了一代/二代EGFR靶向药,耐药后测得T790M阳性,再改用奥希替尼,称为奥希替尼的二线治疗。那两种不同使用线数下奥希替尼的耐药机制是一样的吗?下面来了解一下。

奥希替尼

  一线使用奥希替尼耐药后突变情况。在FLAURA一线使用奥希替尼耐药的91例患者中,基因检测分析显示最常见的耐药机制包括MET扩增(15%)及EGFR-C797X突变(7%)。其余还有PIK3CA(7%)、HER2扩增/突变(3%)、SPTBN1-ALK(1%)、BRAF V600E(3%)、KRAS(3%)及细胞周期基因改变等等。未发现T790M突变,未出现向小细胞肺癌(SCLC)或肺鳞癌(SqCC)的转化。整体继发突变类型较为简单,临床易处理。

  二线使用奥希替尼耐药后突变情况。二线使用奥希替尼的AURA3研究中,73例耐药患者的基因检测分析显示,最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797X为主(15%)。其他还有细胞周期基因改变(12%)、HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、癌基因融合(4%)及BRAF V600E(3%)等等。在此研究中,所有C797X突变与T790M均为顺式(cis)结构共存。此外,49%患者出现T790M缺失。二线耐药的整体突变复杂很多,这种共发顺式突变也比较难处理。

 

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