替莫唑胺联合奎纳克林可增强替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的敏感性

  胶质母细胞瘤是成人中致死率较高的原发性脑肿瘤之一。尽管目前采用包括手术、化疗和放疗等在内的标准疗法使患者的预后有所改善,但患者确诊后的中位生存期仅为15个月。目前多项研究表明,胶质母细胞瘤患者对常用的化疗药物替莫唑胺的耐药是治疗失败的主要原因之一。因此,研发克服替莫唑胺耐药性的治疗新策略对胶质母细胞的治疗具有重要意义。目前已有研究表明,奎纳克林能够显著抑制胶质瘤细胞增殖并增加酪氨酸激酶受体抑制剂西地尼布的抗癌作用。

替莫唑胺

  研究者首先利用MTT实验明确了对替莫唑胺敏感的细胞系(U87-S,U251-S)和对替莫唑胺耐药的细胞系(U87-R, U251-R),并计算出每组细胞的IC50。 接下来,研究者用不同浓度的奎纳克林处理上述四组细胞,通过MTT实验检测四组细胞的活力,证实了奎纳克林对四组细胞的毒性作用随后,研究者通过MTT实验和克隆形成实验检测了替莫唑胺联合奎纳克林对四组细胞活力的影响。结果表明,奎纳克林能够显著提高替莫唑胺对胶质瘤细胞的毒性作用在克隆试验中,在两对细胞系中,奎纳克林和替莫唑胺联合治疗与单独使用奎纳克林或替莫唑胺治疗相比,克隆存活率明显降低。

  最后,为了揭示奎纳克林的作用机制,研究者检测了各组细胞系中自噬相关标记物的表达。结果发现奎纳克林处理后的细胞系中,自噬相关标记物LC3II和p62表达明显上调。同时,与奎纳克林或替莫唑胺单独作用相比,奎纳克林联合替莫唑胺能够明显提高细胞系中凋亡相关基因Bax和cleaved caspase 3 的表达。综上所述,奎纳克林可以通过诱导凋亡、自噬抑制等机制增强胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性。

 

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