吉非替尼与厄洛替尼等一代EGFR抑制剂的疗效怎么样?

  EGFR 是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的突变驱动基因,大约17%的NSCLC患者会发生EGFR突变,中国等亚洲国家突变概率更是高达30%以上。除去目前在成药徘徊未果的KRAS突变外,EGFR 突变目前是NSCLC最为重要的驱动基因。

  EGFR突变主要发生在18-21号外显子,其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型,占所有突变类型的90%,针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂(吉非替尼厄洛替尼和埃克替尼)。

吉非替尼

  大部分患者临床给药1-2年后会出现抗药性,这也是一代抑制剂最大的bug。其中,抑制剂结合的氨基酸片段发生了T790M突变,导致耐药的产生,占比为50%。根据一代药物导致E790M突变情况研发的第二、三代抑制剂,其设计思路与作用机制迥异,相差甚远。

  第二代开发的逻辑是:如果药效更好,或许耐药性会出现更晚。因此第二代EGFR抑制剂采用了共价结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制。虽然第二代药物抑制作用更好,不过并没有解决T790M耐药突变的问题。

  三代EGFR抑制剂奥希替尼除了能够解决T790M突变耐药突变的情况;还能靶向EGFR基因突变(包括18,19,21突变),扮演一代抑制剂的角色;同时奥希替尼具有更好的选择性,对野生型的EGFR蛋白作用弱,皮疹等副作用更小;最为关键的是,它还对于脑转移有效。

 

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