采用力比泰/培美曲塞化疗间插TKI治疗可逆转TKI耐药

  对于有明确的驱动基因突变的肺癌患者,治疗策略是给予相对应的靶向药物治疗,例如对合并有T790M继发性突变的患者,以AZD9291为代表第3代EGFR-TKI已经证实有确定的疗效。而对于T790M突变阴性、没有发现特定的耐药机制的患者,目前还没有统一有效的后续解救治疗方法。2007年,日本学者在国际上首次报道了1例NCSCL患者在接受TKI治疗耐药后,后续培美曲塞(力比泰)化疗可以逆转TKI的耐药,并且显著提高患者的生存。

力比泰

  2011年,本项目组在国内率先报道了TKI继发性耐药的病人,后续化疗可以逆转其耐药,病人获得长期生存。同时本项目组在基础实验中也发现,EGFR-TKI耐药的肺癌细胞株在加入培美曲塞、紫杉醇等化疗药物预处理后,细胞对TKI的敏感性显著增加,尤以培美曲塞更为明显,可能的机制包括培美曲塞诱导后肺癌细胞中miRNA-1表达增加,及PIK3CA、survivin蛋白表达下调等。同时,培美曲塞可以激活EGFR/PI3K/AKT信号通路,而EGFR/PI3K/AKT信号通路的激活与TKI治疗敏感性成正相关。因此,联合培美曲塞化疗和TKI靶向治疗在理论上可以增加两者的协同作用。

  基于上述研究结果,本项目组在国内率先对EGFR-TKI继发性耐药的病人,采用培美曲塞化疗间插TKI治疗来逆转TKI耐药。研究者对50余例EGFR-TKI一线治疗有效的继发性耐药并伴T790M突变阴性的晚期NSCLC病人,给予培美曲塞化疗2-4个周期并间插口服TKI治疗,结果显示出较好的疗效且耐受性良好,可能逆转TKI继发性耐药。因此,采用培美曲塞化疗间插口服TKI治疗EGFR-TKI继发性耐药伴T790M(-)的晚期NSCLC,为这部分患者提供了一种高效、低毒且切实可行的治疗手段,值得在临床进一步推广。

 

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